衰老会在大脑中引发一系列可被磁共振成像（MRI）检测到的变化。这些变化包括脑体积的改变、在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上可见的白质高信号灶，以及组织特性（如弛豫率、髓鞘、铁含量、神经突密度及其他微观结构）的差异。每种 MRI 技术都能从不同角度提供大脑在正常衰老或神经退行性疾病进程中发生的结构与成分变化的独特洞见。与衰老相关的脑体积改变包括灰质减少、脑室体积增大，并与认知功能下降相关。FLAIR 序列下检测到的白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）在老年群体中常见，且与认知障碍以及卒中与痴呆的风险增高有关。组织弛豫测量（tissue relaxometry）揭示了随年龄增长而出现的弛豫率变化，有助于区分正常衰老与病理状态。利用 MRI 可测量的髓鞘含量会随年龄变化，并与老年人群中的认知和运动功能变化相关。基于敏感于磁化率的 MRI 所检测到的大脑铁沉积会随年龄增加在特定脑区中聚集，并可能促进神经退行性病变的发生。弥散 MRI（diffusion MRI）则能更详细地揭示微观结构的改变，例如神经突密度和取向。利用钆基对比剂和弥散 MRI 等技术进行的神经液体成像（neurofluid imaging）显示，CSF（脑脊液）和 ISF（间质液）在衰老过程中动力学会发生变化，而这对维持大脑健康与废物清除至关重要。本文对各种 MRI 技术所揭示的与年龄相关的大脑改变进行了全面概述。理解这些变化有助于区分正常衰老与病理过程，并为减轻与衰老相关的认知下降及其他症状的发展干预提供思路。近年来，机器学习和人工智能的进步为通过 MRI 估测“大脑年龄”提供了新方法，也为神经及精神类疾病潜在生物标志物的研究打开了新的可能性。本文发表在Investigative Radiology杂志。
正文
人类大脑在一生中会经历大量结构与功能层面的变化：从婴幼儿期和儿童期的迅速发育，到衰老阶段的逐渐演变。这些变化与认知发育、神经效率以及神经退行性疾病的发生紧密相连。随着近年来磁共振成像（MRI）技术的不断进步，我们对这些过程的理解取得了飞跃性进展，因为更精细的大脑结构和功能可视化与量化成为可能。这些改变包括脑体积的变化、在 FLAIR 序列中可见的白质高信号灶，以及组织特性（如弛豫率、髓鞘、铁含量、神经突密度和其他微观结构）的差异。每一种 MRI 技术都能从不同角度洞察大脑在正常衰老或神经退行性病程中表现出的结构和成分变化。
既往研究发现，衰老相关的脑体积变化表现为灰质总体体积下降以及脑室体积增加，并与老年人群的认知功能下降相关。FLAIR 检测到的白质高信号在老年大脑中很常见，且与认知功能障碍及卒中、痴呆高风险相关。组织弛豫测量表明，随年龄增长，组织弛豫率会发生改变，并由此提供了可用于区分正常衰老与病理状态的参考值。MRI 定量分析得到的髓鞘含量在随年龄上升后期又出现下降，这与老年群体的认知功能障碍以及步速改变具有关联。对大脑铁沉积的检测可通过对磁化率敏感的 MRI 技术完成，结果发现，铁会在特定脑区随年龄累积增多，并可能促进神经退行性病变的发生。弥散 MRI（尤其是利用 NODDI 等高级模型）可以通过对水分子运动建模，并区分神经突密度、取向分散度及细胞外自由水，从而深入揭示与年龄相关的大脑微观结构改变。采用钆基对比剂（GBCAs）、弥散 MRI 及动脉自旋标记等 MRI 技术进行的神经液体成像，可以揭示 CSF（脑脊液）及 ISF（间质液）动力学随年龄而发生的变化，而这对于维持大脑健康及废物清除尤为关键。
本文旨在系统梳理各种 MRI 技术所能展现的与年龄相关的大脑变化。通过对这些变化的认识，我们能更好地区分正常衰老与病理状态，从而助力研发干预方法，以减轻老年群体中出现的认知下降及其他衰老相关症状。图 1 展示了本文所回顾的 MRI 技术。除此之外，还有一些其他 MRI 技术（例如化学交换饱和转移 MRI、灌注 MRI以及功能 MRI），也被应用于研究与衰老相关的大脑变化，但不在本综述范围之内。需要注意的是，MRI 定量测量会受到多个因素的影响，包括磁场强度、B1 和 B0 场不均匀性、前处理与后处理技术，以及硬件和软件升级等。相关讨论可参见 Hagiwara 等人的一篇综述。
图 1： 本文回顾的 MRI 技术示意图，这些技术已被用于研究大脑随年龄发生的改变。我们将 MRI 技术分为宏观结构、组织特性、微观结构及功能四大类。
BRAIN VOLUMETRY（脑体积测量）
基于 T1 加权图像的体积分析在研究大脑发育及退变方面应用广泛。人类大脑自婴幼儿期到儿童、青少年期会经历显著的结构变化（图 2 所示）。在生命最初的两年里，总脑体积快速增长，到 2 岁时可达到成人体积的约 80%。儿童期灰质体积也在不断增加，大约在青春期达到峰值，随后在青少年期开始下降。通常认为这一下降反映了突触修剪及髓鞘化过程，从而形成更高效的神经网络。与之相对，白质体积则在儿童期到成年期持续线性增长，体现了轴突髓鞘化的持续进行。大脑发育在空间分布上也存在差异，例如前额叶皮层发育较其他脑区更晚，会持续到大约第三个十年。前额叶皮层的延长发育过程也可能解释了更高阶认知功能在青少年晚期及成年早期持续成熟的现象。总体来说，与年龄相关的大脑变化是动态的，在时间点及变化程度上皆存在差异。
图 2：通过 MR 体积测量揭示的神经发育里程碑。该图以对数坐标展示了各类全局 MRI 表型（取其中位数，第 50 个百分位）的典型发育轨迹，并标示了与年龄相关的关键发育里程碑。此标准轨迹基于对 101,457 名受试者的 123,984 次 MRI 扫描结果而绘制，年龄范围从受孕后 115 天到 100 岁不等。圆形符号代表每种表型增长速率的峰值里程碑（由中位轨迹一阶导数的最大值定义），三角形符号代表每种表型的峰值体积（由中位轨迹的最大值定义）；灰质体积–白质体积（GMV–WMV）区分的定义详见 Bethlehem 等人的补充信息。
随着大脑在成年阶段继续成熟，亦会出现可由体积测量 MRI 观察到的衰老相关变化。多数关于衰老相关改变的研究采用横断面方法。近年来的纵向研究则可追踪个体随时间推移的大脑改变，从而更精确地估计萎缩率，并通过区分个体间与个体内变化来更好地预测神经退行性疾病的进展。横断面和纵向研究均一致发现，随着年龄增长，尤其是 60 岁之后，总脑体积呈现出逐渐下降的趋势。在这一进程的早期阶段，主要是灰质体积的丢失；在人生晚期则更多表现为白质体积的丢失。灰质丢失速率在不同脑区之间并不相同，其中额叶与顶叶的萎缩最为显著。相比之下，白质体积在 60 岁前相对稳定，此后才加速下降。白质随年龄出现的这些改变被认为与髓鞘完整性的下降及白质损伤（WM 病变）增多有关，而这些常见于老年群体。此外，这些结构变化也与老年人的认知功能衰退及痴呆风险上升密切相关。有研究还观察到了衰老对男女大脑结构影响的差异。Coffey 等人的研究发现，男性的年龄特异性脑体积变化大于女性。
近年来，机器学习和人工智能的发展使得基于 T1 加权图像来估计个体年龄的新方法成为可能。这些技术有望为衰老过程提供新的见解，也可能成为各类神经及精神障碍的潜在生物标志物。Wada 等人使用卷积神经网络开发了一个深度学习模型，能从 T1 加权图像中预测 2 岁及以下婴幼儿的年龄，平均绝对误差仅为 1.85 个月，验证了对年轻群体进行自动年龄估计的可行性。Dinsdale 等人则利用卷积神经网络方法，在包含 44.6～80.6 岁受试者的大规模 UK Biobank 数据集中学习大脑衰老模式。在女性及男性两个群体上的平均绝对误差分别为 2.86 ± 2.22 岁及 3.09 ± 2.37 岁，展示了深度学习算法在大脑年龄估计方面的潜能。Beheshti 等人研究了基于 T1 加权像的体素级与分区级指标来预测大脑年龄的准确性。结果显示，将灰质体素级图与所有分区级指标相结合可获得最高的预测准确度。此外，MRI 指标还能有效区分健康个体与轻度认知障碍（MCI）及阿尔茨海默病（AD）患者。
T1 加权成像一向被认为是区分健康个体与各种脑部疾病患者的重要工具。通过提供大脑结构的详细信息，T1 加权成像使研究者和临床医师能识别并量化与神经系统疾病相关的萎缩模式、形态学变化以及其他异常。这种无创技术在早期识别、诊断和监测 AD 及帕金森病等疾病方面展现了巨大潜力。有研究调查了将脑及 CSF 体积与简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）结合，是否可提高对早期 AD 和 MCI 的检测率。结果表明，将相对脑体积与 MMSE 得分结合使用，可提升对 MCI 的检出准确性（ROC 曲线下面积由 67.04% 提升至 71.08%），同时保持对 AD 的检出准确度。此外，该模型能比常规医学诊断提前数年检测到 AD。另有研究提出一种基于 T1 加权成像的自动化流程，可实现针对年龄与性别差异的分区脑萎缩定量。该方法在不同扫描仪类型和成像序列中的可行性得到了验证，可帮助诊断及监测 AD 和 MCI。基于 T1 加权像的脑体积分析在诊断帕金森病中也显示了辅助价值，有研究发现基底节体积的减少有助于提高诊断的可靠性。这些结果都凸显了 T1 加权 MRI 在区分健康与脑部病变个体时的重要意义。借助先进的图像分析技术和机器学习算法，研究者和临床医师可从 T1 加权图像中提取更多有效信息，不仅能帮助我们深入理解大脑结构与衰老之间的复杂关联，也能识别有别于健康衰老轨迹的异常变化，从而实现对各种神经与精神障碍的早期检测、诊断和监测，最终提升患者的治疗与预后。
FLAIR 序列白质高信号（WMHs）
在众多研究中，FLAIR 序列上呈高信号的白质病灶（white matter hyperintensities，WMHs）与衰老的关联已被反复证实。这些在 FLAIR 序列上呈现亮区的病灶通常被认为反映了多种潜在病理过程，例如慢性缺血、脱髓鞘和神经炎症。事实上，衰老并不是导致 WMHs 的唯一因素；多种代谢和心血管危险因素也与这些病灶的形成存在可靠关联，包括糖尿病、高血压、颈动脉狭窄严重程度、神经炎症、低灌注、慢性肾病、血脑屏障渗透性以及淋巴功能障碍。此外，基线时 WMHs 体积较大的个体，未来出现更多 WMHs 的风险也更高。WMHs 还与多种临床症状相关，包括冷漠、乏力、谵妄和认知功能下降。不仅如此，这些病灶也会增加跌倒、卒中以及痴呆的风险。同时，WMHs 的存在还与大脑结构和功能方面的改变相关，例如额叶代谢减低及执行功能评分下降。
对于 WMHs 在空间分布上的差异是否与认知症状种类及严重程度有关，不同研究结果并不完全一致。有研究发现，认知功能下降与深部白质高信号（deep WMHs）有关，而与侧脑室周围白质高信号（periventricular WMHs）无关；也有研究结果正好相反，显示侧脑室周围白质高信号与认知表现的相关性更为密切。Park 等人针对痴呆患者的一项研究中指出，侧脑室周围白质高信号与更低的认知功能及更严重的神经精神症状有关，而深部白质高信号则与日常生活活动能力（ADL）的下降有关。综合来看，现有证据表明无论深部白质还是侧脑室周围白质出现高信号，都可能影响个体的认知及功能表现，但具体影响可能因不同认知领域及受试人群而异。WMHs 在不同位置与认知结果之间的关系较为复杂，仍需要更多研究来阐明深部 WMHs 与侧脑室周围 WMHs 在脑功能影响上的差异。
需要注意的是，相较于组织学确诊的正常衰老脱髓鞘，FLAIR 序列可能会高估侧脑室周围及血管周围区域的病变程度。这种高估可能与侧脑室周围/血管周围区域较高的水含量有关，而其形成原因可能是老年大脑中血脑屏障渗透性增加以及血浆渗漏。因而，在 FLAIR 序列上，侧脑室周围/血管周围区域的 WMHs 体积可能会被显示得更大，尽管脱髓鞘程度并不严重。Cai 等人提出，侧脑室周围 WMHs 和深部 WMHs 可能存在不同的形成机制：侧脑室周围 WMHs 主要与淋巴（glymphatic）途径功能障碍导致的小静脉受损有关，而深部 WMHs 则可能同时受缺血-低灌注和淋巴途径功能障碍的影响。另一个需要关注的方面是 FLAIR 高信号 WMHs 测量的一致性。虽然目前已经存在多种评估 WMHs 体积的方法，包括人工智能技术，但这些方法之间缺乏相互验证和统一标准。此外，用于在图像配准过程中校正 WMHs 体积变化的技术也刚刚开始出现。
纵向研究为我们了解 WMHs 随时间的进展提供了宝贵信息。 在一项针对散发性脑小血管病患者的系统综述和荟萃分析中，结果显示 WMHs 体积平均每年增长约 0.58 mL。虽然整体趋势是 WMHs 体积随时间增大，但在多达三分之一的受试者中也观察到了体积缩小的情况。Kim 等人在对 MCI（轻度认知障碍）患者的研究中发现，WMHs 进展组中 WMHs 体积平均每年增加 0.29 mL，而在 WMHs 回退组中，3 年间 WMHs 体积每年减少 0.06 mL。尽管目前尚无确凿证据，但 WMHs 的回退或许意味着临床上更佳的预后，例如认知功能改善或痴呆风险降低。因此，通过干预手段来减少 WMHs 有望成为管理与衰老相关认知下降的一种潜在治疗方向。关于 WMHs 回退的确切机制尚不明确，但一些因素或有助于其逆转，包括脑血流改善以及炎症的消退。要更好地了解其内在具体机制，并确定能够有效促进 WMHs 回退的干预手段，还需要进一步深入研究。
组织弛豫率（Tissue Relaxivity）
传统的 MR 成像通常基于组织之间的信号对比度进行评价，而不直接使用绝对信号强度。如果能量化组织参数（例如弛豫时间/速率以及质子密度），就可得到绝对量表；然而，此类技术因技术挑战而长期局限在科研环境。随着近年来快速量化方法的出现（可在 7 分钟内实现全脑覆盖），其临床转化的基础也在逐步形成。有些弛豫测量序列在不同扫描仪及厂商间表现出极佳的一致性与再现性，这是其进入临床应用的先决条件（图 3）。研究发现，T1、T2 和质子密度（proton density）在发育过程中，多数脑区的数值均呈下降趋势，且呈双指数下行。这种 T1、T2 及质子密度的下降在生命最初 2 年最为显著，尤其体现在白质与深灰质中，说明此阶段大脑发育极为迅速。T1、T2 及质子密度在脑发育过程中发生的动态变化源于多重过程的相互作用：例如，随着脂质含量上升（髓鞘化过程），水质子弛豫特性发生改变，导致神经信号传递加快；同时，整体脑含水量下降、神经元与胶质细胞密度改变以及水在不同间隙的分布变化也会导致弛豫时间出现差异。此外，铁沉积及大脑皮层成熟（涉及突触修剪及突触密度变化）等过程也会对这些 MRI 参数产生影响。这些机制共同反映出脑发育的复杂性，使得各脑区的 T1、T2 及质子密度呈现不同的变化模式。
图 3：来自一名健康“旅行受试者（traveling subject）”的 T1、T2 及质子密度（proton density）示意图。
该受试者在 5 台来自 4 家厂商（GE Healthcare、Philips Healthcare、Siemens Healthineers 及 Canon Medical Systems）的 3T MRI 扫描仪上使用 3D-QALAS（带 T2 准备脉冲的交错 Look–Locker 采集序列）分别进行了两次扫描（测试-重测，test-retest），并在每次扫描之间重新摆位。右侧的重测图像在可视化时已与初始图像进行了对齐。PD 表示质子密度。
对于成年个体而言，白质和灰质中 T1、T2 及质子密度的数值通常在 60 岁左右之前保持相对稳定或小幅下降，随后开始逐渐上升。值得注意的是，同时测量的髓鞘体积分数则表现出相反的趋势。多项微观结构变化已被证实可影响 T1 与 T2 数值，有研究指出，T1 和 T2 值的改变与含水量改变、髓鞘及铁含量均有关系。正常衰老过程中，直至 40～50 岁左右仍可能继续出现髓鞘化，之后才逐渐发生脱髓鞘。
在病理大脑中，纵向研究发现组织弛豫率会出现显著变化。对于多发性硬化患者的 WMHs，以及其正常外观白质和灰质，在 1 年随访中都出现了 T1 值上升趋势，与临床功能障碍恶化正相关。另有研究指出，在阿尔茨海默病患者中，与记忆和认知功能相关的脑区在 1 年随访中 T1 和 T2 弛豫时间均出现显著增长，且与认知功能下降相关。因此，组织弛豫率测量或可作为客观的疾病标志物，用于诊断及随访评估。
MYELIN（髓鞘）
尽管婴幼儿和幼儿早期是髓鞘化（myelination）最迅速的时期，但横断面和纵向 MRI 研究表明，髓鞘化过程在成年期仍在持续，只是速度放缓。然而，衰老大脑中髓鞘含量的变化轨迹以及脑区之间的异质性，目前仍未得到完全阐明。尸检组织学研究显示，髓鞘退化是衰老的主要后果之一，并可能与同时出现的认知及运动功能下降相关。不过，在体（in vivo）条件下对人类衰老大脑中髓鞘变化的刻画仍面临较大挑战。
为更直接地测量髓鞘含量而开发的多组分弛豫测量技术（multicomponent relaxometry），可用于测量髓鞘水分数（myelin water fraction, MWF），其原理是将 MRI 信号建模为具有不同弛豫特性的多种水成分组合。借助 MWF，可对从婴幼儿至幼儿早期的髓鞘发育进行描绘，并将其与认知发育关联起来。其他具有潜力的髓鞘估计 MRI 技术还包括磁化传递（magnetization transfer）和 SyMRI 等方法。
近期利用 MWF （髓鞘水分数）成像技术的研究，对幼儿早期髓鞘化在时空分布层面的模式提供了重要见解。Deoni 等人在一项纳入 3 个月至 5 岁共 153 名典型发育儿童的大规模队列研究中，发现 MWF 呈非线性增长模式，最快的变化发生在最初 12 个月，随后发展速度放缓，但在 24–36 个月内仍在持续。总体的髓鞘化顺序如预期一般，从后向前、由中到外依次进行，最初始于小脑和内囊，然后扩展到视放射、顶叶和枕叶、颞叶，最后到达额叶。值得注意的是，MWF 的发育轨迹在不同脑区之间存在差异，如胼胝体和内囊的髓鞘化早于联合纤维。基于这些发现，后续研究又使用 MWF 来探讨婴幼儿期髓鞘化与认知发育之间的关系。例如，在一项针对 12 个月大婴儿的研究中，Dean 等人发现，在髓鞘化较早的视觉和运动通路中，MWF 与婴儿在视运动任务上的表现正相关；而在髓鞘化较晚的额叶和颞叶区域中，MWF 与更一般性的认知能力相关。其他研究还将白质髓鞘化指标与特定认知领域（如处理速度、工作记忆、语言能力）的发展联系起来。近来，一些研究开始考察婴幼儿早期 MWF 的纵向变化及其与逐步显现的认知技能之间的关系。Deoni 等人 对 257 名 2.5 个月至 5.5 岁儿童进行了最多 4 个时间点的评估，结果发现大脑各区 MWF 呈显著且非线性发展，0–6 个月和 1–2 岁之间的变化速率更快。在生命第一年中，胼胝体压部（splenium）中 MWF 的更大改变与 1 岁时更快的视觉接受技能相关。此外，Girault 等人在比较极早产儿和足月儿时，对其出生至 2 岁间的 MWF 纵向发育进行了检验。结果显示，虽然两组在此期间 MWF 均显著增加，但早产儿在各白质区域的 MWF 均低于足月对照，并呈现与众不同的发展轨迹。
近期利用 MWF 成像技术开展的研究显示，成人期各年龄段的髓鞘含量呈现复杂的变化模式。Arshad 等人以及 Bouhrara 等人发现，在多个白质区域中，MWF 呈现二次曲线的倒 U 形轨迹，髓鞘化可持续到 40 多岁，随后随年龄增长而下降。这一点也在使用 SyMRI 的髓鞘成像结果中得到了证实。这一非线性模式可能反映出成年中期仍在持续的髓鞘化，随后发生的髓鞘降解与尸检组织学观察结果相吻合。有趣的是，这些变化在时间上的区域异质性与“先发育、后退化（last-in-first-out）”假说相符——后期髓鞘化的脑区（如额叶）更易受到与年龄相关的变性影响。 Carradus 等人使用量化磁化传递（quantitative magnetization transfer）这一髓鞘生物标志物，也观察到类似的二次曲线趋势：在灰质和白质中，约在 42 岁时达到峰值。但 Faizy 等人使用类似技术时，则发现 MWF 随年龄呈线性下降。此类差异可能源于受试者人口学特征、成像方案以及 MWF 分析方法的噪声敏感度等方面的差异。尽管如此，这些研究共同表明，髓鞘含量在成年期呈现复杂的变化轨迹，在中年达到成熟之后，不同区域开始以不同模式衰退，而在后期髓鞘化的区域中这一衰退尤为明显。
随着年龄增长而出现的髓鞘崩解（myelin breakdown）在健康个体中更常见于如胼胝体膝部（genu）和额叶白质等后期髓鞘化的脑区，而在阿尔茨海默病（AD）患者中此现象更加显著。这些发现与“先发育、后退化”假说相符合，即后期髓鞘化的脑区在衰老与 AD 过程中更易受到髓鞘丢失的影响。年龄相关因素（如胆固醇和铁水平改变及氧化应激）会使少突胶质细胞格外容易受到损伤；而后期分化的少突胶质细胞由于代谢负荷较高且易受多种有害因素影响，从而更容易受损。这些少突胶质细胞需负责为更多轴突提供髓鞘，而且产生的髓鞘层更薄，进而不利于神经传导。
髓鞘的崩解会导致神经传导中断，从而影响依赖神经脉冲同步的认知功能。这一模型提示了针对 AD 干预的新思路：通过早期和预防性的治疗手段保护髓鞘或阻止其退化。对髓鞘在认知功能中所起作用的理解，或能推动未来针对神经退行性疾病的治疗干预方式的研究。有研究表明，使用 MWF 测得的髓鞘含量会影响认知正常个体的认知衰退速度；髓鞘含量越低，与更快的认知功能下降相关。这表明髓鞘完整性与认知表现密切相关。
在一项为期 5 年的纵向研究中，Vavasour 等人使用 MWF 来评估多发性硬化（multiple sclerosis）患者髓鞘含量的变化轨迹。结果显示，多发性硬化患者正常外观白质中的 MWF 在此期间显著下降，而健康对照组未观察到显著变化。MWF 的下降提示这些患者的大脑中可能普遍且持续地发生髓鞘完整性改变及髓鞘丢失，而如此长时间尺度上的变化意味着一种慢性的、进行性的髓鞘损伤过程会在数年里不断演进。
SUSCEPTIBILITY-SENSITIVE IMAGING（磁敏感成像）
对磁化率（susceptibility）敏感的成像技术可用于评估衰老相关的脑铁沉积以及髓鞘化变化。通过利用铁和髓鞘等组织成分的磁学特性，这些技术能可视化并定量大脑不同区域中的铁和髓鞘含量。其中包括 T2* 加权成像、T2* 弛豫测量（T2* relaxometry）、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）、定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping, QSM） 以及 χ-separation（也称为 chi-separation 或 x-separation）。虽然 SWI 和 T2* 加权成像属于定性方法，但 T2* 弛豫测量、QSM 及 χ-separation 则是定量技术。其中，χ-separation 是一种创新的手段，用以分离体素内的不同磁化率来源，从而区分抗磁性（diamagnetic）与顺磁性（paramagnetic）的贡献。该方法运用了一个生物物理模型，考虑到由磁化率差异以及 R2’（T2’ 的倒数）引起的磁场扰动。通过假定在静态去相位（static dephasing）状态下并且抗磁性及顺磁性来源具有一致的磁化率特征，χ-separation 可生成分别对应每种来源类型的磁化率图。如此便能提供铁和髓鞘在大脑中的空间分布信息：铁是主要的顺磁性来源，而髓鞘则是主要的抗磁性来源（图 4）。
图4： 健康志愿者的体内成像结果。
A、B 为通过 χ-separation 得到的正向及负向磁化率图，反映了已知的铁和髓鞘分布（如深灰质中铁含量高但髓鞘含量低；视放射（optic radiation）及胼胝体大束（forceps major）中髓鞘含量较高）。黄色、绿色和蓝色箭头分别指示深灰质、视放射以及胼胝体大束。
C 为将正、负磁化率图相加后得到的总磁化率图。
D 为常规 QSM 图。
在出生时，深灰质表现出抗磁性（diamagnetic）的磁化率值。此时大脑中铁沉积量极少，髓鞘化仍处于早期阶段，提示包括少突胶质细胞在内的细胞组成可能会影响所观测到的磁化率值。在 0～2 岁区间，深灰质中的 R2* 值迅速上升，而磁化率基本保持不变。=在 R2* 弛豫测量中，髓鞘化（对应抗磁性变化）和铁沉积（对应顺磁性变化）这两种效应是叠加的，因此整体导致 R2* 值的升高；而在 QSM 中，这两种过程会相互抵消：髓鞘的抗磁性会抵消铁的顺磁性，使得磁化率的净变化不大。从 QSM 所得磁化率图中进行可视化评价时，会更容易区分深灰质结构与周围白质结构间的边界，从而能在 1～2 岁时区分苍白球内节段与外节段。在白质中，随着年龄增长，磁化率与 R2* 弛豫速率之间呈现相反关系：随着大脑成熟以及白质中髓鞘化程度提高，QSM 值会下降，而 R2* 值则相应上升。这种负相关可以用髓鞘对 QSM 及 R2* 的不同影响来解释。在新生儿中，额叶白质表现出顺磁性磁化率，说明其髓鞘化程度不足；而枕叶和颞叶白质区则呈现抗磁性，表明这些区域的髓鞘化较早启动。
多项研究利用对铁敏感的成像技术（包括 R2* 弛豫测量和 QSM）一致发现，尾状核、壳核、苍白球、红核、中脑黑质及齿状核等深灰质核团中铁沉积随年龄增长而增多。其中，苍白球中铁含量的增加在成年早期比其他脑区更为迅速。需要指出的是，即便在健康个体中，深灰质核团中的 QSM 值也会存在较大差异。有些老年人表现出与年轻人相仿的磁化率值。这种异质性表明，在评估衰老脑中的铁沉积时，应充分考虑个体差异。
皮层区在铁含量上也会出现与年龄相关的改变。Li 等人报告称，中央前回（precentral gyrus）和中央后回（postcentral gyrus）中随年龄增长磁化率也会增加。Buijs 等人利用相位成像（phase imaging）研究了皮层铁沉积，发现顶叶与额叶随年龄增长出现相位偏移（phase shift）增大的趋势，提示皮层铁含量增多；其中顶叶的相位偏移增幅更为显著，表明顶叶或许比额叶更容易在衰老过程中出现铁的沉积。
在神经退行性疾病中，对磁化率敏感的成像对检测异常铁沉积也很有帮助。例如，在帕金森病患者中，中脑黑质与壳核处的 R2* 值及 QSM 值在 3 年期间显著上升，而健康对照组则没有明显增高，说明帕金森病患者上述脑区的铁沉积速度更快。对于肌萎缩侧索硬化（ALS）患者而言，有研究发现其中央前回（precentral cortex）的 R2* 和 QSM 值较年龄匹配的健康个体更高，与铁在小胶质细胞中的聚集并导致促炎性激活的过程相一致，而这正是 ALS 中神经退行性病变的重要诱因之一。借助对铁沉积的定性与定量评估，这些成像技术揭示了衰老大脑及脑部疾病中铁沉积的区域分布特征和时间演变规律。
DIFFUSION MRI（弥散MRI)
弥散 MRI（diffusion MRI）已成为研究与衰老相关的脑微结构变化的一项强大工具。其原理是通过对水分子受组织微观结构影响所表现出的布朗运动进行建模，从而在微观尺度上探讨神经组织的完整性。传统的弥散张量成像（DTI）将体素内的水分子弥散特征建模为椭球体。[^146] 在成人群体中，众多研究均报告了平均弥散系数（mean diffusivity）上升、分数各向异性（fractional anisotropy）下降的总体趋势。这种变化可能反映了细胞丢失与萎缩，使水分子能更自由地弥散，并在白质中受到的定向束缚更少。
然而，DTI 存在一些固有局限性。首先，细胞外自由水等非神经元来源可能会干扰弥散信号，从而使对神经微结构的解释不够专一。其次，DTI 无法区分神经突密度（neurite density）的改变与神经突取向分散（neurite orientation dispersion）的差异；两者都会影响所观察到的弥散信号。为克服这些局限，学者们提出了 NODDI（neurite orientation dispersion and density imaging） 模型。
NODDI 将弥散信号分解为 3 个组分：细胞内成分、细胞外成分以及 CSF，从而可独立估算神经突密度指数（NDI）、取向分散指数（ODI）及各向同性自由水分量（ISO），对脑内复杂微结构环境进行更具组织特异性的刻画。这一先进的弥散模型在研究衰老相关的脑改变时极具价值，使研究者得以针对衰老过程中伴随的神经元密度、取向分散以及细胞外自由水的改变进行解释。已有研究指出，NODDI 参数图具有与已知脑解剖结构相匹配的空间分布特征，表明 NODDI 能够区分神经突密度与取向分散对 DTI 分数各向异性（FA）所做出的不同贡献。神经突形态是大脑发育与衰老的关键指标：随着脑发育，神经突的取向分散度会增加，而随着脑老化，神经树突密度会减少。越来越多研究运用 NODDI 参数（如 NDI、ODI）来描绘从围产期到老年的人群脑微结构随年龄而出现的转变，以及这些变化与脑成熟之间的关联。
从婴儿到儿童期
多项研究报道，NDI 在婴儿到儿童期呈持续上升，而 ODI 相对比较稳定。在针对青春期后成人的研究中，Qian 等人 发现 NDI 在若干白质区域与年龄呈二次曲线关系，大约在 30 多岁达到峰值，此后开始下降。意味着轴突密度的成熟过程在成年期也相当复杂：在中年之前仍持续发育，随后随年龄增长而加速丢失。有趣的是，这些区域中 NDI 的年龄相关变化模式与髓鞘水分数（MWF）的差异明显，这提示二者所反映的是微结构成分的不同方面，因而可以提供互补信息。另一项大规模研究调查了从青春期到成年期的脑变化，发现男性与女性均表现出 NDI 与 ODI 随年龄持续增加的趋势。一项纳入 702 名年龄覆盖 18–94 岁的纵向研究显示：NDI 在 18～40 岁段内持续上升，随后迅速下降；ODI 则在一生当中呈非线性增长。而样本量达数万名、覆盖成熟到老年群体的大规模研究也同样一致地报道了 NDI 下降与 ODI 上升的规律。
灰质中的 NODDI 参数
NODDI 在灰质中的定量表现也已经通过组织学和离体 MRI 得到验证。ODI 对神经突取向分散度具有高灵敏性与高特异性，而 NDI 对神经元成分以及局部髓鞘体积敏感。 一项对婴儿时期的研究发现，灰质中的 NDI 与 ODI 随年龄均呈上升趋势。另一项较大规模研究对从婴儿到青少年阶段的灰质发育进行了评估，结果显示，灰质中的 NDI 不断上升，但起始水平低于白质，而且灰质中的 ODI 上升更为平缓并带有间断性波动，与白质的模式存在差异。这说明 NODDI 可能能够捕捉灰质组织学层面的发育改变，包括灰质细胞体完整性低于白质、轴突组织特征以及灰质在正常发育中出现的神经元修剪等过程。另一方面，一项针对极早产儿的研究观察到其在 25～38 周孕龄间 NDI 呈下降趋势，而在 38～47 周间开始上升；这一在极早产儿脑发育过程中观察到的 NDI 非线性变化，也在其他纵向研究中得到相似结果。 这与足月儿之间的差别，可能是由于极早产儿在皮层扩张时期神经元密度相对下降。 若考察后期成年阶段，有研究对深灰质及多个皮层区的 NODDI 变化进行分析，结果发现深灰质中 NDI 呈线性上升、ODI 线性下降，而皮层区 ODI 同样持续下降。这些结果可能反映了衰老过程中神经树突的丢失、树突分支回缩及复杂度降低等组织学变化。
结合髓鞘特异性测量与高级弥散模型
综合利用髓鞘特异性指标和高级弥散成像模型，可望阐明衰老过程中复杂的微结构变化。MR g-ratio 就是其中一个典型的整合指标，通过描述髓鞘鞘膜内径与外径之比，来评估白质微结构（图 5 所示）。MR g-ratio 可通过将髓鞘成像与 NODDI 等高级弥散成像技术相结合而获得。既往人体研究显示，在多发性硬化（MS）的病灶中 g-ratio 水平更高，提示其髓鞘鞘膜更薄。这一方法能用于追踪发育、衰老、疾病及治疗过程中的白质微结构变化。
图 5：A. 白质模型示意图，定义了 g-ratio、轴突体积分数（axon volume fraction, AVF）、髓鞘体积分数（myelin volume fraction, MVF）以及纤维体积分数（fiber volume fraction）。
B. 结合髓鞘映射和弥散 MRI 技术的多模态成像流程示意图。MVF、AVF 和 g-ratio 均可从 MRI 和组织学获得。猕猴（cynomolgus macaques）的研究中表明 MRI 估计的 g-ratio 与组织学结果具有良好一致性。
Melbourne 等人通过在早产儿的丘脑及后部白质区同时进行弥散 MRI 与 MWF（髓鞘水分数） 测量，从而进行纵向研究。结果显示，从 27 至 40 周孕龄间，轴内体积分数（intra-axonal volume fraction）上升，但这种增加并非仅仅由髓鞘化导致；该阶段或许反映了皮层快速扩张与早期轴突增殖并存。超过 40 周后，轴内体积分数持续上升至 58 周，提示轴突仍在增殖。而与此并行，g-ratio 在这一时期逐渐下降，说明活跃的髓鞘化正在进行。婴儿期和儿童期的 g-ratio 依然表现出持续下降的趋势，代表髓鞘鞘膜的不断成熟与生长。Dean 等人在一项纳入 18 名 3 个月至 7.5 岁婴幼儿的研究中发现，g-ratio 呈对数式降低，趋近于一个反映白质通路传导效率的最优值。
成年期的 g-ratio 变化轨迹
关于成年期 g-ratio 的研究中，Cercignani 等人针对 38 名 20～76 岁成人研究主要白质束，结果发现 g-ratio 随年龄呈线性上升，暗示髓鞘逐渐变薄、脱髓鞘现象加重。Berman 等人在纳入 7～81 岁共 92 名受试者后，聚焦胼胝体进行分析，发现 g-ratio 随年龄相对稳定，推测其在正常衰老过程中仍需维持可靠的白质信号传导。另一些研究（Bouhrara 等人与 Cortina 等人）则在 21～84 岁及 21～94 岁的成人队列中，观察到 g-ratio 与年龄之间呈二次曲线的 U 形关系，这些发现进一步强调不同研究因对象特征及方法差异，可能得出不同的 g-ratio 结果。
NEUROFLUID IMAGING（神经液体成像）
神经液体（neurofluids）指大脑与脊髓周围的液体，包括脑脊液（CSF）和间质液（ISF）。它们为大脑提供营养、移除废物并起到缓冲作用，维持化学与物理稳态。关于大脑清除系统，目前主要有动脉壁内部引流（intramural periarterial drainage）与胶淋巴系统（glymphatic system）等假说。前者认为 ISF 溶质沿着毛细血管基膜和动脉壁从大脑中被移除；后者则提出 CSF 沿着围绕髓内动脉的围血管间隙（PVS）进入实质，而脑内 ISF 则经静脉周围通路被清除（图 6 所示）。最终，组织间隙溶质经由脑膜淋巴管以及静脉窦排出脑外。位于星形胶质细胞足突处的水通道蛋白 4（AQP4），被认为可调控水分子快速通过，并在 CSF 与 ISF 的交换中扮演重要角色。人们推测动脉搏动或水分子弥散是驱动该清除系统（即体积流动，bulk flow）的动力。该清除系统在睡眠时尤为活跃，强调了睡眠对脑健康与废物清除的重要意义。Xie 等人发现睡眠可使细胞间隙增加约 60%，从而增强 CSF 与 ISF 之间的对流交换。Ooms 等人指出，一晚睡眠不足可导致健康中年男性 CSF 中的 Aβ42 水平上升，说明睡眠剥夺可能会减少大脑的清除能力，使 Aβ 在脑中蓄积。脉络丛（CP）被认为同时具有生成和回收 CSF 的功能，并在脑清除系统中扮演角色；同时，血脑屏障（BBB）也与脑清除系统密切相关。BBB 调控离子转运以保持 ISF 的适宜环境，便于神经元运行。
图6： 胶淋巴系统的示意图。脑实质与围绕动脉和静脉的围血管间隙（PVS）之间的液体及废物运移受星形胶质细胞末梢足板上的水通道 AQP4 控制。图中蓝色箭头代表液体流动，指示 CSF 沿动脉周围空间进入脑实质、再经静脉周围空间流出。废物则通过星形胶质足突的缝隙被清除进入静脉周围间隙。
随着年龄增长，神经液动力学发生各种变化，从而影响大脑功能与健康。Kress 等人发现随年龄增长，蛛网膜下隙 CSF 与脑实质间的交换效率明显下降。另有研究表明，PVS 和 CP 在衰老过程中都会扩张。对于 PVS 扩大的机制，已有多种假设：
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动脉僵硬度增加（衰老标志）可能导致基底节区 PVS 扩大；
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异常蛋白累积可能阻塞皮层动脉系统上游，从而影响 ISF 引流、引发 PVS 扩张；
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衰老导致脑萎缩，通过对血管周围组织的牵拉作用引起空腔化，进一步导致 PVS 的扩大；
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高血压、衰老或非特异性炎症可损害血管内皮细胞，破坏 BBB。
CP （脉络丛）体积随年龄增大可能由囊性改变、更严重的基质纤维化、基质病理性钙化、血管增厚或炎症引起，从而降低 CSF 的生成及清除功能。 既往研究还发现血-脑脊液屏障（blood-CSF barrier）的通透性随衰老而降低。当这些结构或功能被破坏后，废物更易在脑中堆积，从而可能诱发阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病。
表1 总结了对人体神经液动力学进行评估的 MRI 方法。目前，MRI 多用于结合钆基对比剂（GBCA） 作为示踪剂来研究神经液体，其中包括鞘内或静脉注射后对 CSF 动力学的观察。Naganawa 等人指出，静脉注射 GBCA 后，在年龄较大的成年人可观察到皮层静脉渗漏现象，而年轻人则没有。除示踪剂研究外，近年来还尝试了多种方法来探寻脑内 ISF 的动态过程，弥散加权 MRI 就是一项潜在的可评估脑实质内水分子运动的技术。比如，DTI-ALPS（diffusion tensor image analysis along the perivascular space） 方法是一种无创手段，可量化围血管间隙方向上自由水在间质中的扩散比值。研究发现，ALPS 指数与鞘内注射 GBCA 后从基线到 39 小时期间的信号比率变化率显著相关。此外，ALPS 指数会随年龄及多种疾病而降低，提示其可能反映胶淋巴功能障碍。但需要注意的是，DTI-ALPS 依然存在一些限制，比如对感兴趣区（ROI）放置的可变性、评估区域有限，无法完全囊括整个胶淋巴系统。
表 1 — 用于人体脑清除系统评估的 MRI 方法（引自 Taoka 等人引文8）
ASL，动脉自旋标记（arterial spin labeling）；
BBB，血脑屏障（blood-brain barrier）；
BOLD，血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent）；
CSF，脑脊液（cerebrospinal fluid）；
DTI，弥散张量成像（diffusion tensor image）；
DTI-ALPS，沿着围血管间隙的弥散张量图分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space）；
GBCA，钆基对比剂（gadolinium-based contrast agent）；
ISF，大脑间质液（cerebral interstitial fluid）；
T1WI，T1 加权图像（T1-weighted image）；
T2WI，T2 加权图像（T2-weighted image）；
TI，反转时间（inversion time）。
结论
本文所讨论的多种 MRI 技术为研究衰老大脑提供了全面的工具。借助这些先进的成像手段，研究者和临床医生可深入了解随衰老而出现的复杂微观结构变化，从而有助于对神经及精神障碍的早期发现、诊断及监测。尽管目前单个研究已为脑衰老过程带来重要洞见，但对于不同参数之间如何相互作用并共同推动脑衰老的整体认识仍不够清晰。这一局限强调了未来研究采用更加综合、多参数方法的必要性，以更好地反映脑衰老的多重特征。随着 MRI 技术及分析手段的不断进步，我们对脑衰老的理解将进一步加深，从而提升患者护理和诊疗的效果。