摘要
重度抑郁症受肠道菌群紊乱的影响。肠道菌群紊乱可导致微生物群-肠-脑轴功能失调，从而增加患重度抑郁症的易感性。虽然使用抗抑郁药物等传统方法对抑郁症产生了部分治疗效果，但最近的研究表明肠道菌群已成为获得更好治疗效果的有效靶点。近年来针对肠道病理生理与重度抑郁症关系的微生物群假说表示，恢复肠道菌群和微生物群-肠-脑轴有助于缓解抑郁症。本文回顾了支持肠道菌群假说的研究，以更好地理解抑郁症的病理生理机制；并探讨了有关恢复肠道菌群是改善抑郁症的有效方法的报告。这些发现表明，肠道菌群和微生物群-肠-脑轴有望成为治疗重度抑郁症的新靶点。
前言
一个多世纪前，梅契尼科夫提出肠道菌群对缓解包括重度抑郁症在内的精神疾病至关重要，补充活性微生物能改善这些疾病。然而，他的理论在很大程度上被忽视了，其中一个原因是主流生物学观念认为精神疾病与大脑和中枢神经系统的异常有关。目前对重度抑郁症的治疗和诊断方法需要扩展，并考虑到该障碍的复杂病理生理学。目前针对重度抑郁症的治疗方法包括使用抗抑郁药物对中枢神经递质的含量和密度进行化学调节，以调节大脑中的神经结构、环路和网络的活动和功能。然而，这种靶向中枢神经系统的化学治疗方法导致了抑郁症的高复发率和低缓解率，并进而导致了全球范围内存在大量的难治性抑郁症患者。脑靶向疗法的部分有效性强调了寻找新的靶点(如肠道菌群)来治疗抑郁症的紧迫性。
抑郁症的诊断和治疗方法需要重新评估，同时需要考虑肠道菌群假说，该假说包含三个至关重要的组成部分。首先，需要考虑肠道与大脑之间双向通信途径的相互作用，主要包括神经系统、代谢系统、内分泌系统和免疫系统。大脑和肠道是常见的神经器官，分别称为中枢神经系统和肠神经系统。通过各种外周系统进行的大脑和肠道之间的相互作用，也称为肠脑轴，可能是抑郁症的潜在生物标志物和新的治疗靶点。其次，重度抑郁症和肠脑轴紊乱是导致肠道菌群异常的因素。肠脑轴常被称为微生物群-肠-脑轴(图1)，它强调了肠道菌群在调节情绪和行为方面的潜在作用。第三，改善肠道菌群并调节微生物群-肠-脑轴可提高抑郁症治疗的灵活性和可操作性。肠道菌群恢复已成为抑郁症的一种新型治疗选择，包括补充活性微生物、饮食调节和粪便微生物移植等多种方法。综上所述，重度抑郁症可被视为一种与肠道和大脑有关的系统性精神障碍。接下来将详细回顾有关抑郁症的肠道菌群假说，并结合上述三个前提的代表性研究成果，以提高对肠道菌群和微生物-肠-脑轴作为重度抑郁症潜在治疗靶点的理解。
图1.微生物群-肠-脑轴。
重度抑郁症：一种肠脑轴紊乱
肠脑轴是一种在肠道和大脑之间传递信号的双向通路。它通过多种外周通路连接肠道和大脑，包括神经系统、内分泌系统、代谢系统和免疫系统(图2)。根据肠道菌群假说，肠道菌群通过肠脑轴(又称微生物群-肠-脑轴)调节大脑，强调了微生物群对大脑和多个外周系统的调节作用。例如，肠道菌群调节肠神经系统的生长和功能、维持免疫系统、促进下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的成熟(图3)，并有助于血脑屏障的建立、神经发生、神经胶质功能、神经递质合成、髓鞘形成和大脑生长。因此，肠道菌群是肠脑轴的关键组成部分，恢复肠道菌群可改善肠脑轴功能紊乱，以及神经、内分泌、免疫和代谢系统的异常。
图2.大脑与肠道连接的流程图。肠脑轴通过神经系统、内分泌系统、代谢系统和免疫系统传递信号。蓝色方框表示可以恢复肠道菌群的治疗方法，而红色方框表示重度抑郁症的风险因素。
图3.肠道菌群调节肠神经系统的生长和功能、维持免疫系统、促进下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)发育成熟。
重度抑郁症是一种涉及神经系统、内分泌系统、免疫系统和代谢系统等多种生理缺陷的肠脑轴疾病。生理损伤和心理应激可能损害与肠脑轴相关的多个外周系统，从而导致肠脑轴功能紊乱，并进而导致重度抑郁症。为了更好地了解外周系统受累的程度，目前已经对肠脑轴的自上而下效应(从肠到脑)和自上而下效应(从脑到肠)进行了评估，这两种效应都强调了肠道菌群在重度抑郁症病理生理学中的潜力。肠道菌群的改变会影响情绪和行为，而大脑的变化也调节着肠道菌群的组成和功能。一些代表性研究已经提出了肠道微生物通过肠脑轴调节脑功能的机制。对于肠脑轴的代谢系统，多项研究表明，来自碳水化合物和氨基酸途径的代谢物影响了肠道菌群的组成和活性，甚至与重度抑郁症有关。据报道，重度抑郁症患者的粪菌移植可诱导小鼠受体体内碳水化合物和氨基酸衍生代谢物的紊乱。已有研究表明，人类色氨酸代谢途径受罗伊乳杆菌调节，也与重度抑郁症相关。短链脂肪酸(如乙酸酯和丁酸酯)是肠脑轴中肠道微生物产生的介质。口服补充短链脂肪酸对抑郁小鼠模型中的心理应激有改善作用。
同样，对于肠脑轴的炎症系统，一些研究表明，肠道菌群可以调节炎症小体介导的信号通路，从而影响情绪和行为。已知，Caspase-1可以在应激刺激下将白细胞介素-18和白细胞介素-1β裂解成其成熟的同分异构体。Wong等人(2016)发现，抑制Caspase-1会增加某些肠道微生物的丰度，如阿克曼氏菌和布劳特氏菌，并改善与小鼠应激相关的抑郁样行为。口服补充多种益生菌(包括长双歧杆菌R0175、瑞士乳杆菌R0052和植物乳杆菌R1012)影响了抑郁小鼠模型海马中促炎和抗炎细胞因子的组成。5-羟色胺是重度抑郁症的关键代谢物，并可能受到肠道菌群的调节。双歧杆菌调节脑内5-羟色胺和脑源性神经营养因子的浓度。酪酸梭菌增加了小鼠5-羟色胺和胰高血糖素样肽-1的浓度以及脑源性神经营养因子的表达，并减少了抑郁样行为。综上所述，这些发现支持了肠道微生物-炎症小体-脑轴和上述肠道微生物-代谢产物-脑轴的存在，揭示了肠道微生物在调节肠脑轴及其相关外周系统中的潜在作用。
肠道菌群紊乱是重度抑郁症的一个典型特征
重度抑郁症可以从肠道菌群紊乱的角度进行分析。最近越来越多的证据强调了在人类和动物中紊乱的微生物群与抑郁表型之间的关联。针对人类被试的研究表明，重度抑郁症患者与健康对照组之间的肠道菌群生理学存在显著差异。动物研究为肠道菌群在抑郁症中的重要作用提供了证据。来自人类和动物研究的证据支持了重度抑郁症中的肠道菌群假说，从而表明肠道菌群紊乱是重度抑郁症的一个标志。
人类研究中肠道菌群失调与重度抑郁症之间的关联
肠道菌群假说认为，肠道菌群参与了重度抑郁症的潜在病理生理过程(图4)。肠道菌群紊乱与重度抑郁症的环境和遗传风险直接相关。针对重度抑郁症的临床试验支持了肠道菌群组成与抑郁表型之间的相关性。抑郁症患者的肠道菌群组成发生了显著变化(图5)。就门类而言，厚壁菌门的丰度降低，而拟杆菌门和变形菌门的丰度增加。就科而言，普氏菌科的丰度增加。在属水平上，粪杆菌属和胃球菌属的丰度降低，而普雷沃氏菌属的丰度增加。此外，抗生素可能会干扰肠道菌群组成，从而影响个体对多种疾病(包括重度抑郁症)的易感性。抗生素不仅会杀死病原体，而且还会杀死有益菌群，导致肠脑轴功能紊乱。大规模人类研究表明，用于治疗传染病的抗生素治疗显著增加了患精神障碍的风险，包括重度抑郁症。精神疾病风险与抗生素使用时间和剂量呈正相关。这种增加的风险甚至在抗生素治疗后10年仍然存在。一项针对婴儿的研究还表明，出生后第一年使用抗生素会增加日后生活中的行为和心理问题。除抗生素使用外，早期微生物暴露(如剖宫产分娩期间)的变化也可能会影响婴儿的菌群组成。剖宫产显著增加了婴儿肠菌群的α多样性，同时减少了调节肠道免疫的拟杆菌属的丰度。婴儿肠道菌群的α多样性升高与语言认知表现和视觉接受能力的下降相关。
图4.肠道菌群失调参与抑郁症的潜在机制。
图5.抑郁症患者肠道菌群组成、多样性和丰度的改变。
动物研究中肠道菌群失调与抑郁样行为之间的关系
动物研究为肠道菌群紊乱与抑郁样行为之间的因果关系提供了强有力的证据。通过使用抑郁动物模型(如慢性社交挫败应激、母爱分离和习得性无助)比较具有类抑郁行为的动物与对照组的肠道菌群来探索这种因果关系。最近的研究表明，肠道菌群的改变与抑郁样行为的变化相关。为了阐明这一关系，有研究使用了可诱导微生物改变的试剂，如益生元、抗生素和抗抑郁药物。例如，在某些慢性应激模型中，动物被暴露于食物剥夺、约束、隔离和笼子倾斜等条件下数周。慢性应激下的动物表现出肠道菌群紊乱，这与慢性应激诱导的抑郁样行为和神经递质浓度的改变相关。口服白芍药苷和乳杆菌可逆转动物的抑郁样行为。值得注意的是，与西酞普兰等抗抑郁药物相比，给予瑞士乳杆菌NS8可改善抑郁样行为和认知功能，且效果更优。
在慢性社交挫败应激模型中，动物暴露于同一物种成员相互冲突和攻击的心理应激环境中。处于慢性社交挫败应激下的小鼠表现出抑郁样行为，如无愉悦感和社交回避，同时伴随微生物群的改变，包括厚壁菌门的丰度下降和厚壁菌门/拟杆菌门的比率下降。另一方面，通过服用双歧杆菌可以实现对慢性社交挫败应激的恢复，这表明双歧杆菌能够减轻抑郁症状并提高应激抗性。对于母爱分离模型，动物在早期生活中受到压力，这被认为会引发长期的心理脆弱性，从而增加了成年后出现精神障碍的风险。在口服婴儿双歧杆菌35624之后，与母亲分离的大鼠表现出生物特征的恢复，如大脑中的去甲肾上腺素浓度和免疫反应，以及行为的改善，如在强迫游泳测试中的不动时间。最后，对于习得性无助模型，动物暴露于无法避免的电击中，并随后进行行为测试。习得性无助诱导的抑郁模型降低了肠道菌群的丰度，包括梭状芽孢杆菌和乳杆菌科。值得注意的是，生命早期摄入混合低聚半乳糖和聚葡萄糖的益生菌可增加乳杆菌的数量，并减少习得性无助诱发的抑郁样行为。总的来说，这些研究支持了肠道菌群失调导致的神经功能缺陷、社交行为障碍以及抑郁易感性升高，表明肠道菌群紊乱是重度抑郁症的一个稳定特征。
肠道菌群恢复可缓解重度抑郁症
恢复肠道菌群的新疗法具有很好的抗抑郁效果。目前已有多种恢复肠道菌群的方法，包括使用益生菌和粪便微生物移植。在这方面，健康饮食和益生元已成为抑郁症的替代治疗方法。重要的是，抗抑郁药物的使用和益生菌补充作为辅助治疗的综合方法有助于进一步推进重度抑郁症的治疗。
益生菌是指在足够量下给宿主带来健康益处的活性微生物。这些益处并不局限于肠道，还可到达肠脑轴。这些益生菌可以被概念化为精神生物制剂，以突显其改善社交行为和情绪的能力。迄今为止研究得最多的精神生物是乳酸菌，包括双歧杆菌、干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌。精神生物制剂的补充可以改善肠脑轴，减轻受试者和重度抑郁症患者的情绪压力。每日口服补充益生菌菌株减轻了受试者对精神障碍的易感性。一项随机对照研究检验了多物种精神生物制剂(包括双歧杆菌W23、乳酸杆菌W52、短乳杆菌W63、干酪乳杆菌W56、乳酸乳杆菌和唾液乳杆菌W24)的抗抑郁作用，结果发现与接受安慰剂的对照相比，补充精神生物制剂4周显著改善了重度抑郁症患者对悲伤等负性情绪的认知反应。补充精神生物制剂有效地降低了重度抑郁症患者和健康志愿者的抑郁量表分数。特别是，精神生物效应对60岁以下的人比老年人更显著。然而，最近一项涉及1349名受试者的研究报告了不同的结果。在一项使用精神生物制剂的研究中，作者发现它对健康受试者的情绪没有显著影响，但对轻至中度抑郁症患者有显著影响。相比之下，另一项研究发现，精神生物(双歧杆菌和瑞士乳杆菌)补充组与安慰剂组之间没有显著差异。这些互斥结果表明，精神生物制剂对重度抑郁症的影响可能取决于所使用的人群和菌株。
益生菌，又称精神生物制剂，作为抗抑郁药物治疗重度抑郁症的辅助剂。一项临床试验采用酪酸梭菌MIYAIRI 588和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)联合治疗发现，汉密尔顿抑郁评定量表17项评分降低＞50%，缓解率35%。另一项研究发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与益生菌/乳清酸镁的联合应用显著改善了难治性重度抑郁症患者的抑郁程度和生活质量。此外，停用益生菌辅助剂会导致抑郁症复发。因此，研究表明，益生菌可以增强药物对重度抑郁症的治疗效果，即使在难治性抑郁症中也是如此。
最近的研究评估了将重度抑郁症患者的粪便微生物移植到无压力动物中的情况，这些研究支持了肠道菌群在抑郁样行为表现中的作用。粪便微生物移植后，大鼠在糖水消耗测试中表现出愉悦感缺失等抑郁样行为。重度抑郁症患者的粪便微生物移植导致了大鼠的放线菌丰度增加，并在强迫游泳和悬尾实验中的运动时间减少。同样，接受具有抑郁样表型大鼠菌群的无压力大鼠也表现出抑郁样行为。接受来自健康宿主粪便微生物移植的啮齿动物表现出抑郁样行为的改善，而移植来自重度抑郁症患者的粪便微生物则会导致抑郁表型。然而，其他研究表明，益生菌移植可能与降低抑郁发生率无关。关于微生物移植的疗效目前仍然存在争论，而且由于细菌菌株、剂量和益生菌使用时间的差异，比较这些结果也存在一定的局限性。
与精神生物制剂和粪便微生物移植方法相反，近来研究更多地强调了益生元和健康饮食作为重度抑郁症的替代治疗的潜力。益生元是指能够被宿主体内的菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的底物。益生元不仅调节肠道菌群，而且还能改善社交行为和情绪，其作用方式与精神生物制剂相似。益生元的作用也可以通过改善肠脑轴来实现；然而，目前有关益生元治疗重度抑郁症的疗效仍存在争议。目前研究最多的益生元类型是ω-3脂肪酸、低聚果糖和低聚半乳糖。此外，健康饮食是一个热门研究课题，尤其是在肠道菌群方面。健康饮食可改善肠道菌群的稳定性和多样性，从而促进心理和身体健康。健康饮食能够增加有益微生物的丰度，并可能通过肠脑轴改善认知和行为。此外，最近的一项研究结合了心理疗法和饮食疗法来治疗惊恐发作患者。在这项研究中，作者去掉了高糖食物，并增加了富含益生菌的食物。这种综合方法改善了患者的焦虑症状，并增加了粪便中有益微生物(如乳酸杆菌)的丰度。恢复肠道菌群和缓解抑郁表型的方法多种多样，这些方法可作为抑郁治疗的替代或辅助方法。
结论
重度抑郁症是一种与大脑、肠道和其他外周系统生理相关的异质性疾病。对重度抑郁症的研究重心已经从心智层面转移到大脑、其他外周系统、肠脑轴、微生物群-肠-脑轴。根据肠道菌群假说，肠道菌群失调会直接诱导抑郁表型，肠道菌群还可以通过微生物群-肠-脑轴影响情绪和行为，微生物群-肠-脑轴紊乱是重度抑郁症的重要病理生理机制。基于此假设，恢复肠道菌群和调节微生物群-肠-脑轴可能是治疗重度抑郁症的有效途径。此外，目前建立了主要的菌群恢复方法，包括精神生物制剂和粪便微生物移植。特别是，药物和精神生物制剂联合使用拓宽了重度抑郁症的治疗范围，甚至提高了治疗难治性抑郁症患者的疗效。预计靶向肠道菌群和微生物群-肠-脑轴的疗法有望取得进展，并成为治疗重度抑郁症的一种宝贵方法。
参考文献：Kim, I.B., Park, SC., Kim, YK. (2023). Microbiota-Gut-Brain Axis in Major Depression: A New Therapeutic Approach. In: Kim, YK. (eds) Neuroinflammation, Gut-Brain Axis and Immunity in Neuropsychiatric Disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1411. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-19-7376-5_10
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